Una nuova prospettiva terapeutica per la sindrome di Leigh potrebbe arrivare dalla medicina traslazionale e dal riposizionamento di farmaci già esistenti. Uno studio pubblicato sulla rivista Cell suggerisce infatti che alcune molecole già utilizzate in ambito clinico, tra cui il sildenafil, possano avere un potenziale nel trattamento di questa rara e grave malattia genetica pediatrica.
La ricerca, coordinata da Alessandro Prigione dell’Università di Düsseldorf, ha coinvolto diversi gruppi di ricerca italiani, tra cui studiosi dell’Università degli Studi di Milano, dell’Istituto Neurologico Carlo Besta e dell’Università di Verona. Tra i ricercatori coinvolti figurano anche Dario Brunetti ed Emanuela Bottani. Il progetto è stato sviluppato nell’ambito del consorzio europeo CureMILS, finanziato dal programma European Joint Programme on Rare Diseases.
Una malattia genetica rara e progressiva
La sindrome di Leigh è una patologia genetica rara che colpisce principalmente il sistema nervoso centrale. La malattia è causata da difetti nei mitocondri, gli organelli cellulari responsabili della produzione di energia. L’alterazione del metabolismo energetico determina un progressivo danno neurologico.
I sintomi compaiono spesso nei primi anni di vita e possono includere ritardo nello sviluppo psicomotorio, debolezza muscolare, crisi metaboliche e difficoltà respiratorie. Nei casi più severi, la patologia evolve rapidamente e può portare a un esito fatale nei primi anni di vita. Attualmente non sono disponibili terapie in grado di modificare significativamente il decorso della malattia.
Dalle cellule dei pazienti al modello di malattia
Per studiare i meccanismi della patologia e individuare possibili trattamenti, i ricercatori hanno adottato un approccio di medicina traslazionale basato sull’utilizzo di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC).
Le iPSC sono state generate a partire da cellule cutanee prelevate da pazienti affetti da sindrome di Leigh. Queste cellule sono state successivamente differenziate in cellule nervose che riproducevano le caratteristiche della malattia, permettendo di creare un modello sperimentale umano in laboratorio.
Su questo modello è stato eseguito uno screening farmacologico ad alta capacità su oltre 5.600 farmaci già disponibili, con l’obiettivo di individuare molecole potenzialmente riutilizzabili per il trattamento della patologia.
Il sildenafil tra i candidati più promettenti
Tra le molecole individuate nello studio sono emersi come particolarmente promettenti gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), in particolare il sildenafil.
Nei modelli cellulari e negli organoidi cerebrali, il farmaco ha mostrato la capacità di migliorare il metabolismo energetico delle cellule e di correggere alcune alterazioni della funzione mitocondriale. Inoltre, il trattamento sembra favorire il ripristino di programmi di sviluppo neuronale alterati dalla malattia.
Questi risultati suggeriscono che il sildenafil potrebbe contribuire a contrastare alcuni dei meccanismi biologici alla base della sindrome di Leigh.
Dalla ricerca preclinica ai primi pazienti
Le osservazioni ottenute nei modelli cellulari sono state successivamente confermate anche in modelli animali, tra cui modelli murini e suini sviluppati con il contributo della biotech Avantea.
Nei modelli sperimentali il trattamento ha determinato un miglioramento dei segni della malattia e un prolungamento significativo della sopravvivenza.
Sulla base di questi risultati preliminari, il sildenafil è stato somministrato anche a un piccolo gruppo di pazienti con sindrome di Leigh nell’ambito di un programma di uso compassionevole. Nei pazienti trattati il farmaco è risultato ben tollerato e sono stati osservati segnali preliminari di beneficio clinico, tra cui miglioramenti delle funzioni motorie e una maggiore resistenza alle crisi metaboliche.
Verso lo sviluppo di nuovi trial clinici
Secondo gli autori dello studio, i risultati rappresentano una delle prime evidenze concrete di un potenziale trattamento per la sindrome di Leigh. Il lavoro dimostra inoltre come l’integrazione tra modelli cellulari umani, modelli animali avanzati e osservazioni cliniche possa accelerare lo sviluppo di terapie per malattie rare.
L’Agenzia Europea per i Medicinali ha già riconosciuto al sildenafil la Orphan Drug Designation per questa patologia, un passaggio che può facilitare lo sviluppo clinico del farmaco.
Sono ora in corso ulteriori studi clinici per valutare sicurezza ed efficacia del trattamento su un numero più ampio di pazienti.
La ricerca è stata sostenuta da diversi enti e fondazioni, tra cui Fondazione Telethon, Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica, Fondazione Mariani e dall’associazione di pazienti Mitocon.
Fonti: Cell Press