Un team di ricercatori di MIT, Massachusetts General Hospital e Harvard Medical School ha messo a punto un metodo che combina luce laser e analisi genetica per riconoscere le cellule senescenti nei tessuti in base alla riflettenza dei lipidi, senza doverle distruggere per analizzarle.
Con l’avanzare dell’età, nei tessuti dell’organismo si accumulano le cosiddette “cellule zombie”: cellule senescenti che hanno smesso di dividersi ma restano metabolicamente attive, contribuendo a infiammazione cronica, rilassamento della pelle, debolezza muscolare e patologie come artrosi e diabete di tipo 2. Un gruppo di ricerca coordinato da MIT, Massachusetts General Hospital e Harvard Medical School ha ora messo a punto un metodo, pubblicato su Nature Aging, capace di riconoscerle attraverso un’impronta chimica distintiva, senza bisogno di distruggerle per analizzarle. La tecnica, testata finora su tessuti di topo, punta a essere adattata all’uomo per migliorare diagnosi e ricerca terapeutica sulle malattie legate all’invecchiamento.
Il problema: riconoscere le cellule senza distruggerle
In condizioni normali, il sistema immunitario elimina progressivamente le cellule senescenti, ma questo meccanismo perde efficacia con l’età, favorendone l’accumulo nei tessuti. La senescenza cellulare, va precisato, non è un fenomeno solo negativo: svolge un ruolo anche nello sviluppo embrionale e nella rigenerazione dei tessuti. Il problema principale finora è stato identificarla con precisione: i marcatori già noti, come le proteine p16 e p21, permettono di individuare alcune popolazioni di cellule senescenti, ma le tecniche di analisi molecolare più informative richiedono di norma di consumare o distruggere il campione osservato.
Come funziona la nuova piattaforma
Per superare questo limite, i ricercatori hanno sviluppato una piattaforma che integra più tecniche: la microscopia Raman, che illumina il tessuto con un laser e ne rivela la composizione chimica misurando come le molecole disperdono la luce, senza intaccare le cellule; la trascrittomica spaziale, che mostra quali geni sono attivi e in quale punto del tessuto; il sequenziamento dell’RNA a livello di singolo nucleo; e algoritmi di apprendimento automatico per incrociare i dati. La combinazione permette di ottenere, sulle stesse cellule, sia l’informazione chimica sia quella genetica, restituendo un quadro molto più ricco di quanto ciascuna tecnica offrirebbe da sola.
L’esperimento
Il gruppo ha analizzato campioni di pelle e polmone prelevati da topi di 2 e 26 mesi, confrontando oltre 15mila cellule polmonari e più di 11mila cellule cutanee, alla ricerca delle combinazioni chimico-genetiche più efficaci nel distinguere le cellule positive alla proteina p21 dal resto della popolazione cellulare. Il segnale più significativo, comune a entrambi i tessuti, è risultato una banda dello spettro Raman situata attorno a 1.131-1.135 cm⁻¹, riconducibile ai lipidi: nei tessuti più vecchi, infatti, uno dei cambiamenti più marcati è proprio l’aumento della produzione e dell’accumulo di grassi all’interno delle cellule, il cui significato funzionale resta però da chiarire.
Accanto a questo tratto comune, sono emerse differenze specifiche per tessuto: nella pelle risultano alterati i processi legati al rimodellamento del collagene e della matrice che sostiene le cellule, insieme a modifiche nella differenziazione e cheratinizzazione dell’epidermide; nel polmone aumenta invece l’attività di geni coinvolti nell’infiammazione e nella risposta immunitaria, insieme a segnali di rimodellamento della matrice extracellulare.
Un ‘codice a barre’ più affidabile dei singoli marcatori
Integrando le informazioni chimiche Raman con quelle genetiche, i ricercatori hanno costruito una sorta di codice a barre molecolare capace di identificare le cellule senescenti in modo più affidabile rispetto ai soli dati trascrittomici. L’aggiunta degli spettri Raman ha migliorato l’accuratezza della classificazione dal 73,7 al 77,6 per cento nel tessuto polmonare, e dal 61,8 al 65,5 per cento in quello cutaneo: un progresso non definitivo, ma sufficiente a dimostrare che la composizione chimica delle cellule porta con sé informazioni non ricavabili dalla sola attività genica. La stessa firma lipidica, inoltre, è stata ritrovata anche in un modello murino di guarigione delle ferite, contesto in cui la senescenza compare temporaneamente con una funzione riparativa piuttosto che dannosa.
Limiti tecnici
Lo studio si basa su tessuti di topo e su una definizione di senescenza fondata soprattutto sulla proteina p21: non è quindi ancora dimostrato che la stessa firma chimica valga per ogni forma di senescenza cellulare, né che si comporti allo stesso modo nell’uomo. Resta inoltre un ostacolo pratico non trascurabile: analizzare un campione di tessuto di appena un millimetro quadrato richiede oggi circa 30 ore, un tempo che i ricercatori stanno cercando di ridurre per rendere la tecnica applicabile su scala più ampia.
Lo sviluppo della piattaforma fa parte di un’iniziativa dei National Institutes of Health statunitensi dedicata allo studio della senescenza cellulare, nella prospettiva di sviluppare terapie mirate contro gli effetti dannosi legati all’accumulo di queste cellule nei tessuti.
Una traccia da imparare a leggere
Il risultato più immediato dello studio non è quindi uno strumento diagnostico pronto per l’uso clinico, ma la dimostrazione che l’invecchiamento cellulare lascia una traccia biochimica leggibile senza necessariamente distruggere ciò che si osserva. Se la tecnica si dimostrasse efficace anche sui tessuti umani, potrebbe in futuro contribuire non solo a diagnosticare precocemente le patologie legate all’età, ma anche a individuare nuovi bersagli terapeutici per contrastarle — un obiettivo ancora lontano, ma che questo lavoro contribuisce a rendere più concreto.