La chemioterapia è la terapia di riferimento per molti pazienti con tumore del colon in fase metastatica non operabile. Tuttavia, funziona soltanto in circa metà dei casi, lasciando gli altri pazienti esposti a cure poco utili e agli effetti collaterali.
Per capire perché alcuni malati non rispondono, un gruppo di ricercatori dell’Istituto di Candiolo – IRCCS ha studiato organoidi tumorali, cioè mini-repliche tridimensionali dei tumori realizzate a partire da tessuti di pazienti. Lo studio, guidato da Livio Trusolino e Andrea Bertotti, è stato pubblicato sulla rivista Cancer Discovery.
La proteina chiave della resistenza
Gli scienziati hanno scoperto che una proteina chiamata RAD51 è la chiave della resistenza. Quando presente in quantità elevate, indica che la chemioterapia standard avrà scarsa efficacia. Questo risultato ha un duplice valore: permette di identificare in anticipo i pazienti meno sensibili ai farmaci e apre nuove strade terapeutiche.
“Ci siamo concentrati sul protocollo FOLFIRI, molto usato nei percorsi clinici – spiega Marco Avolio, primo autore della ricerca – Negli organoidi sensibili il trattamento causava gravi danni al DNA, mentre in quelli resistenti il DNA rimaneva integro. Questo ci ha portato a ipotizzare che la resistenza dipendesse da una maggiore capacità di riparazione del DNA”.
Analizzando le proteine legate a questi processi, RAD51 è emersa come quella decisiva: risultava molto più abbondante negli organoidi resistenti, e quando introdotta artificialmente in quelli sensibili, li rendeva a loro volta resistenti.
La scoperta sul cancro al colon
Per confermare la scoperta, è stato condotto lo studio multicentrico IRIS, su circa 80 pazienti italiani e spagnoli. I dati hanno mostrato che livelli alti di RAD51 sono sempre associati alla mancata risposta al FOLFIRI, sia in laboratorio sia nei pazienti reali. “Si tratta di un biomarcatore facilmente misurabile nei campioni diagnostici di routine – sottolinea Bertotti – e può orientare fin da subito i medici verso strategie alternative alla chemioterapia standard”.
La scoperta non si ferma alla previsione: se RAD51 rende i tumori refrattari, ridurne l’attività potrebbe restituire efficacia al trattamento. “Bloccare direttamente RAD51 non è fattibile in clinica – precisa Trusolino – ma abbiamo individuato un approccio alternativo: inibire ATM, una proteina che regola RAD51. Nei nostri modelli, la combinazione di FOLFIRI con un inibitore di ATM ha ripristinato una forte risposta terapeutica. E poiché i farmaci anti-ATM sono già in fase di sperimentazione clinica, stiamo lavorando per avviare collaborazioni con le aziende farmaceutiche e progettare uno studio dedicato”.
La ricerca, condotta insieme all’Unità di Anatomia Patologica guidata da Caterina Marchiò e alla Divisione di Chirurgia Oncologica di Felice Borghi, ha coinvolto istituzioni nazionali e internazionali, tra cui IFOM di Milano, il Grande Ospedale Metropolitano Niguarda e diversi centri spagnoli. Il progetto è stato sostenuto dalla Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro e dal programma 5X1000 AIRC.